类风湿性关节炎是由什么原因引起的？

 　　一.发病原因

　　病因尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细胞、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。

　　(一)细菌因素 实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖(peptidoglycan)可能为RA发病的一个持续的刺激原，A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病。支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似，但不产生人的RA所特有的类风湿因子(RF)。在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据。

　　(二)病毒因素 RA与病毒，特别是EB病毒的关系是国内外学者注意的问题之一。研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同，RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗体，但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。

　　(三)遗传因素 本病在某些家族中发病率较 高，在人群调查中，发现人类白细胞抗原(HLA)-DR4与RF阳性患者有关。HLA研究发现DW4与RA的发病有关，患者中70%HLA-DW4阳性，患者具有该点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用。

　　(四)性激素 研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少。动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用。

　　寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者前常无明显诱因可查。

　　(二)发病机制

　　发病机理尚未完全明确，认为RA是一种自身免疫性疾病已被普遍承认。具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性，当侵袭机体时，改变了 HLA的抗原决定簇，使具有HLA的有核细胞成为免疫抑制的靶子。由于HLA基因产生可携带T细胞抗原受体和免疫相关抗原的特性，当外界刺激因子被巨噬细胞识别时，便产生T细胞激活及一系列免疫介质的释放，因而产生免疫反应。

　　细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)的结果，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)。局部由单核细胞、巨噬细胞产生的因子如IL-1、肿瘤坏死因子a、和白三烯B4，能刺激我形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E2的扩血管作用也能促进炎症细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。RF还可见于浸润滑膜的闪细胞，增生的淋巴滤泡及滑膜细胞内，同时也能见到IgG-RF复合物，故即使感染因素不存在，仍能不断产生RF，使病变反应发作成为慢性炎症。

　　RF滑膜的特征是存在若干由活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物，这些细胞活性物质包括多种因子：T淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ (IL-2)、IL-6、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子a、变异生长因子β：来源于激活巨噬细胞的因子包括IL-1、肿瘤坏死因子a、IL-6、GM-CSF、巨噬细胞CSF，血小板衍生的生长因子：由滑膜中其它细胞(成纤维细胞和内长细胞)所分泌的活性物质包括IL-1、 IL-6、GM-CSF和巨噬细胞CSF。这些细胞活性物质能说明类风湿性滑膜炎的许多特性，包括滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害，以及RA 的全身。细胞活性物质IL-1和肿瘤坏死因子，能激活原位软骨细胞，产生胶原酶和蛋白分解酶破坏局部软骨。

　　RF包括IgG、IgA、IgM，在全身病变的发生上起重要作用，其中IgG-RF本身兼有抗原和抗体两种结合部位，可以自身形成双体或多体。含IgG的免疫复合物沉积于滑膜组织中，刺激滑膜产生IgM0、IgA型RA。IgG-RF又可和含有IgG的免疫复合物结合、其激活补体能力较单纯含 IgG的免疫复合物更大。

　　1.关节病变

　　(1)滑膜的改变：关节病变由滑膜开始，滑膜充血、水肿。以靠近软骨边缘的滑膜最为明显。在滑膜表面有纤维蛋白渗出物覆盖。滑膜有淋巴细胞、浆细胞及少量多核粒细胞浸润。在滑膜下层浸润的细胞，形成“淋巴样小结”，有些在小血管周围聚集。滑膜表层细胞增生呈栅栏状，表面绒毛增生。在晚期大部分浸润细胞为浆细胞，关节腔内有渗出液。

　　(2)肉芽肿形成：在急性炎症消退后，渗出波逐步吸收。在细胞浸润处毛细血管周围成纤维细胞增生明显。滑膜细胞成柱状，呈栅栏状排列，滑膜明显增厚呈绒毛状。滑膜内血管增生，滑膜内血管增多，即成肉芽肿，并与软骨粘连，向软骨内侵入。血管内膜细胞中有溶酶体空泡形成;血管周围有浆细胞围绕，滑膜内并可见“类风湿细胞”聚集。

　　(3)关节软骨及软骨下骨的改变：由于由滑膜出现的肉芽组织血管导向软骨内覆盖侵入，逐渐向软骨中心部位蔓延，阻断了软骨由滑液中吸收营养，软骨逐步被吸收。同时由于溶酶体内的蛋白降解酶、胶原酶的释放，使软骨基质破坏、溶解，导致关节软骨广泛破坏，关节间隙变窄，关节面粗糙不平，血管翳机化后形成粘连，纤维组织增生，关节腔内形成广泛粘连，而使关节功能明显受限，形成纤维性强直。待关节软骨面大部吸收后，软骨下骨大面积破骨与成长反应同时发生，在骨端间形成新骨，而致关节骨性强直。

　　由于关节内长期反复积液，致关节囊及其周围韧带受到牵拉而延长松弛。再加上关节面和骨端的破坏，使关节间隙变窄，使关节韧带更为松弛。由于关节炎症及软骨面破坏，病人因疼痛常处于强迫体位。关节周围的肌肉发生保护性痉挛。关节周围的肌肉、肌腱、韧带和筋膜也受到病变侵犯而粘连，甚至断裂，最后导致关节脱位或畸形位骨性强直。

　　2.关节外表现

　　(1)类风湿性皮下结节：类风湿性皮下结节是诊断类风湿的可靠证据，结节是肉芽肿改变，其中心坏死区含有IgG和RF免疫复合物。周围为纤维细胞、淋巴细胞及单核细胞所包围，最后变为致密的结缔组织。

　　(2)肌腱及腱鞘、滑囊炎症：肌腱及腱鞘炎在手足中常见，肌腱和鞘膜有淋巴细胞、单核细胞、浆细胞浸润。严重者可触及腱上的结节，肌腱可断裂及粘连，是导致周围关节畸形的原因。滑囊炎以跟腱滑囊炎多见，在肌腱附着处常形成局限性滑膜炎，甚至可引起局部骨质增生或缺损。滑囊炎也可能发生在腘窝部位，形成腘窝囊肿。