脉络宁等不良反应频发 中药注射剂安全性遭大考

    中国网6月26日讯(记者 刘永晓) “2011年1月1日至2011年12月31日，不良反应病例报告1500例，其中严重病例报告189例。”

    ——这是6月26日国家药监局发布的《药品不良反应信息通报》中，对脉络宁注射液严重过敏反应的提示。

    而在一个月之前，在2012年中药注射剂风险控制专题座谈会上，国家药监局药品安全监管司副司长颜敏告诉所有人，“3年来，中药注射剂整体的安

    不论这次事件是否算是“特别严重的质量事故”，在脉络宁的严重过敏反应背后，其实是一直被诟病的中药注射制剂的安全问题。

    逾七成中药不良反应源自中药注射剂

    中药注射剂有着70多年的历史，1941年百团大战之后的太行根据地，就有使用肌注柴胡注射液的文献记载；上个世纪60年代初，中药注射液发展到20多个品种，包括抗601注射剂、菌栀黄注射液；而进入到70年代，则是中药注射剂的大发展时期，有资料报道，经过临床试用的剂型就有700多种。

    “中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物。”中国中西医结合学会会长、中国科学院院士陈凯先认为，与其它中药剂型相比，注射剂具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速的特点。

    所以，自诞生以来，中药注射剂在抢救神志昏迷、不能口服的重症病人和急救等方面，一直发挥着独特作用。2009年在北京上海等9个城市的心脑血管中成药市场调查中，注射剂是最畅销的剂型，占领中成药的半壁江山。

    根据药监系统的统计数据显示，1999年到2006年，全国中药注射剂市场平均增长率超过了30%，2008年销售排名前十位的中成药品种中中药注射剂占其中的六种，2011年中药注射剂的国内市场年销售额超过了200亿元,，每年有4亿人次使用中药注射剂，中药注射剂在心血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域，正在发挥着不可替代的作用。

    与此同时，中药注射剂事故却频频发生，从葛根素到鱼腥草，再到轰动一时的刺五加事件，同时伴随的是一直居高不下的药物不良反应/事件比例。

    2011年，全国共接收药品不良反应报告85万份，比2010年的69万份增长23%。其中，中药注射剂总的报告数同比增长35%；中药注射剂的报告中，严重报告数占60%，同比增长34%。国家食品药品监管局药品评价中心副主任杜晓曦透露这一数字时表示，中药注射剂安全性不容乐观。

    在国家药品不良反应监测中心的统计数据中，人们可以看到：在收到的不良反应病例报告中，中药不良反应/事件病例报告仅占同期总体病例报告的11.68%，中药的不良反应较西药小得多。但中药注射剂的不良反应/事件病例报告却占了总体中药病例的72.64%，其中严重不良反应/事件报告占了中药严重病例报告的76.57%。

    毫无疑问，这些数据都非常明显地指向了中药注射剂的安全问题。

    缘起：中药注射剂安全门槛过低

    药物不良反应原因众多，有产品设计有缺陷方面的问题，有生产、流通、使用的过程中的人为污染，还有的是使用过程中的不合理用药。此外，患者的个体差异也会造成一些过敏性反应。

    杜晓曦告诉记者，中药注射剂不良反应发生率高和多种因素有关，主要包括原料药材质量不过关、生产不规范、基础研究薄弱、储存不当等。而中国网记者通过询问多位中医药剂科专家，普遍的观点是产品门槛太低。

    中药注射剂的大规模研发始于上个世纪六七十年代，当时医药短缺，成就了中草药的大发展。但同时，大批的中药注射剂的临床适用性并没有得到充分验证，缺乏系统的药理研究和临床试验，各项生产工艺和质量标准没有统一的要求，大部分注射剂存在着化学成分复杂、有效成分不明确、生产工艺相对落后，质量标准可控性差等情况。

    现在上市的近120种中药注射剂中，很大一部分是1985年以前的老品种，最近十年新上市的中药注射剂不到30种，而最近三年几乎没有新产品。门槛太低已经成为中药注射剂不良反应和安全性问题的原因所在。

    中药原材料受产地、气候、种植方式、储存方式等影响，其有效或有害成分相差很大。中药中所含的成分过于复杂，单味中药材中化学成分从几十种到几百种不等，难以分离、提纯，仅依靠目前所拥有的技术手段还不能完全弄清其中的有效和有害成分。加之不同企业的生产工艺是不相同的，导致同一品种的不同厂家生产的质量差别大，甚至同一厂家不同批次的药品质量也不一样。

    以鱼腥草注射液为例，由于2006年出现严重不良反应事故被停止使用，在这之前，鱼腥草注射液有2cc、50cc和100cc三种不同的剂型，中国中医科学院西苑医院一位药剂科专家告诉记者，“2006年之前，在鱼腥草的使用上，不同的专家的用量差别很大，配伍的药也各不相同。出事之后，对于不良反应出现的最终原因，也没有特别细致的研究。”

    中医药在临床上讲究辩证施治，是要按传统医学的理论来进行治疗用药，但在综合性医院中，大多数的中药注射剂是来自西医处方，在中医院中80%的处方也是西医使用的。在缺少中医理论的用药原则做指导，不良反应的发生率就很难得到控制。

    同时，临床用药不合理也会导致中药注射剂不良反应。有数据显示，在中药注射剂不良反应报告中，合并用药的占25%，其中严重的33%，死亡的67%。这一现象在基层医疗机构，尤为突出。

    从近几年发生的几起中药注射液事故中都可以看到不合理用药的现象，刺五加注射液事件、茵栀黄注射液事件和双黄连注射液事件中都有溶剂使用不当、运输存储不当的因素。茵栀黄事件是医院未按说明书的要求，过量使用所致。香丹注射液事件中，被检验定性为“热原项目不合格”。

    年内将再淘汰11个品种 涉及22家企业

    中药注射制剂安全问题频出，监管部门也并没有坐视不管。 1985年我国颁布的《药品管理法》中明确提出对已批量生产的药品进行再评价，法律实施多年来，国家药监局曾对个案药品进行过在评价，却从没有对一类药品进行过系统全面的再评价。

    在2009年，国家药监局决定将中药注射剂作为第一批再评价品种。国家食品药品监管局药品安全监管司副司长颜敏介绍说，“3年以来，各级药品监督管理部门对中药注射剂开展的检查达3000多次，742个批准文号处于停产状态，基本上占总数的一半，一些无法控制风险的生产企业也主动停止了生产。”

    颜敏透露，2012年计划再淘汰11个品种，涉及到22个生产企业，目前尚处在论证中。

    权威专家：不宜一棒子打死中药注射剂

    曾有人提出，既然中医注射剂的不良反应发生率多年来一直居高不下，不如干脆完全停产中药注射剂，以避免诸多安全问题。

    陈凯先院士认为，把不安全的帽子口道中药注射剂上的观点太片面，他曾提出了一个问题：到底是什么原因导致了不良反应事件的发生？是药品相关因素还是药品非相关因素，是很重要的。事实上，近年来引起社会关注的中药注射剂“不良反应”事件中，超过一半并非中药注射剂自身问题引起的。

    中药注射剂在某些化学药治疗办法少的领域发挥了重要作用，能够治疗很多西药注射剂不能治疗的疾病。例如，双黄连注射液可用于治疗禽流感、手足口病；清开灵注射液在2003年非典期间发挥了重要作用。

    “我们不能因此就彻底否定中药注射剂，不能因噎废食。”陈凯先说，实际上，不良反应发生率最高的抗生素药物中，十大“肇事者”均是临床使用十多年甚至上百年的“老牌”抗生素。它们不但没有因一次“过错”被“连根拔锄”，反而得到了更精深而全面的药理研究，药物安全性明显提升。

    国家药典委员会中医标准处钱忠直处长在接受媒体记者采访时说“中药注射剂生产的安全性源自一条很长的链条，包括生产工艺和处方、关键生产设备、药材基源与采收加工要求、原料药、提取物、辅料、直接接触药品的包材供应商情况等，而实际执行的产品质量标准、药品说明书和标签，不良反应监测结果也是缺一不可。”

    杜晓曦在2012年中药注射剂风险控制专题座谈会上说，中药注射剂加强安全监管，可借鉴国际经验。在日本，对于药物的不良反应有监测制度、再审核制度和再评价制度，80%以上的处方需要被监测。在英国，有黄卡制度和绿卡制度，还有药品公开出版物专门报告药物的一些不良反应。美国的监测体系有自愿报告和强制报告体系，在临床上不断对各品种进行临床不良反应监测。

    “我们必须正视中药注射产业的问题，但将信任危机转化为发展的契机更为重要。监管部门、企业和医疗机构都需要共同努力。”陈凯先院士说。

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